降压药对全麻下鼻部手术术中出血和术后恢复的疗效：一项网络荟萃分析|降压药|低血压|全麻|疗效|手术|药物|

在全麻下或局麻下行鼻中隔成形术、内窥镜下鼻窦手术等鼻部手术，术中出血都会导致气道管理困难。为防止鼻部手术期间出现气道问题，首选全身麻醉。但全身麻醉下毛细血管阻力降低，出血风险增加。此外，用于全身麻醉的药物会改变血管弹性和心血管反射，使外周血管舒张的同时降低交感神经系统的活性。耳鼻喉科术中出血会降低术野可见度，阻碍手术进行。多种药物如β受体阻滞剂、α受体阻滞剂和阿片类药物，可用于术中维持较低的血压，从而减少术中失血量并改善手术视野。已经有研究对单个药物对失血的影响进行了传统的荟萃分析，但它们本质上仅限于单一治疗和单一替代方案之间的直接成对比较，而多种治疗选择及其排序在方法上是不可能的。相比之下，网络荟萃分析(NMA)可用于同时比较多种治疗方案，因为它结合了来自随机对照试验(RCT)的所有直接和间接证据。此外，NMA提供了评估的治疗方案的排名，从而允许临床医生选择最有效的治疗方法。在2021年5月《ClinicalandExperimental Otorhinolaryngology》发表的题为《TheEfficacy of Hypotensive Agents on Intraoperative Bleeding and RecoveryFollowing General Anesthesia for Nasal Surgery: A Network Meta-Analysis》的NMA中，展示了NMA对鼻部手术中使用的六种不同降压药的疗效对比的结果。这些发现可以简化鼻部手术患者管理中基于证据的临床决策。目的对文献进行系统性回顾，以评估降压药的不良反应以及与鼻部手术患者围手术期发病率的相关性。  方法检索策略和研究选择  检索策略由一名有十余年信息专家经验的临床图书馆员设计和审查。2020年2月对Medline、Scopus、CochraneControlled Register of Trials、googleAcademic 等数据库进行了检索。作者还对纳入研究的参考文献列表进行了跟踪，并检索了现有的系统性回顾以寻找相关研究。研究选择过程如图1所示。重复且明显不相关的研究被两位评审员独立筛选标题和摘要后排除在外，可能符合条件的文章的全文由两名审稿人二次独立评估。文献选择中的任何差异由共识或第三作者解决。     所有相关的RCT都被纳入，以尽量减少各研究中人口学特征的影响，如年龄、性别、鼻部疾病的严重程度的分布。所有纳入的研究都评估了降压药的不良反应和鼻部手术患者围手术期发病率。受试者方面，仅纳入以鼻内镜手术为主的慢性鼻窦炎手术、鼻中隔成形术或鼻整形术等鼻腔手术的成年患者（18岁以上）。入组患者身体状况为ASAI~II级，排除心血管疾病患者、服用心血管活性药物的患者和服用影响凝血药物的患者。纳入研究中缺失或不完整的数据直接从作者处获得。本NMA是根据NMA的系统评价和荟萃分析的首选报告项目报告的。  数据提取和偏倚风险评估  纳入研究的数据使用标准化表格提取，并由两位作者独立检查。评估结果包括手术时间，术中平均出血量，术中芬太尼用药量，术后疼痛，术后恶心呕吐的发生率，以及术中低血压。将结果与其他治疗策略和对照组进行比较。从纳入的研究中提取有关患者数量、分级量表、镇痛药用量、不良反应发生率和P值的数据，用于比较各种药物和相应患者组。使用Cochrane偏倚风险工具评估每项研究的偏倚风险。  统计分析  使用 R 3.5.0netmeta（RFoundation for Statistical Computing，Vienna，Austria）进行分析。进行频率论框架内的随机效应NMA，获得的结果以标准化均值差和95%置信区间 (95% CI) 的形式表示，用于所有研究以评估手术时间、术中平均出血量、术中芬太尼给药剂量和术后疼痛。在所有其他情况下，使用比值比评估发生率分析的结果。为了以图形方式对治疗选项进行排名，采用了累积排序概率曲线下面积(surfaceunder the cumulative ranking curve, SUCRA)和平均排名。SUCRA代表了治疗疗效排名最佳的概率。在这项研究中，SUCRA的范围从0到1，1表示治疗方案在统计上最好，0表示最差。直接和间接比较是充分同质的。循环特定（loop-specific）的方法用于区分NMA模型中所有三角形或二次循环的异质性。使用95%CI的直接和间接证据之间的差异来区分所有循环中的异质性。异质性定义为直接和间接证据之间的差异，95%CI不包括0。Node-splitting模型用于区分直接和间接证据之间的异质性。此外，本试验制作了经过比较调整的漏斗图来评估潜在的发表偏倚。  结果分析最终纳入了包含1945名参与者的37项研究。表1显示了偏倚评估的结果和研究特征。  与安   慰剂相比，可乐定对手术时间的影响最大（-0.699；   95%CI，-0.977至-0.421），其次是右美托咪定（-0.466；   95%CI，-0.705至 -0.226）、阿片类药物（-0.418；   95% CI，-0.728至-0.108）、硝酸甘油（-0.260；   95%CI，-0.651至0.132）和β受体阻滞剂（-0.253；   95%CI，-0.554至0.048）（图2A）。   在术中芬太尼用量方面，与安慰剂相比，右美托咪定的影响最大（-3.683；   95%CI，-4.848至 -2.518），其次是硝酸甘油（-1.491；   95%CI，-3.224至 0.242）、β受体阻滞剂（-1.039；   95%CI，-2.739至0.661）和可乐定（-0.417；   95%CI，-2.022至1.188）（图2B）。   与安慰剂相比，右美托咪定对术中出血的影响最大（-0.971；   95%CI，-1.161至-0.781），其次是硝酸甘油（-0.945；   95%CI，-1.420至-0.470）和阿片类药物（-0.691; 95% CI, -0.968 to -0.414), 可乐定 (-0.571;95% CI, -0.768 to -0.374), 和β受体阻滞剂(-0.437;95% CI, -0.650 to -0.225) (Fig. 2C ）。   与安慰剂相比，右美托咪定对术后疼痛的影响最大（-2.065；   95%CI，-3.170 至-0.960），其次是β受体阻滞剂（-1.414；   95%CI，-3.059 至0.232）、可乐定（- 1.151；   95%CI，-2.519 至0.218）和阿片类药物（-0.764；   95%CI，-2.054 至0.526）（图 2D）。   术中和术后发病率部分归因于所评估的降压药的不良反应。   低血压和恶心呕吐的二元结果显示治疗组和对照组之间的术中或术后发病率没有显著差异（图2E 和 F）。    对NMA中直接和间接比较是否足够相似的评估显示，在术中出血(P = 0.255)、低血压 (P =0.222)、恶心和呕吐 (P =0.080)、疼痛 (P =0.617) 、术中芬太尼给药 (P =0.151) 和手术时间 (P =0.674)方面没有整体不一致。   此外，除可乐定手术时间的直接(-0.217) 和间接 (-0.710) 比较外，结果之间没有局部不一致。   然而，这种差异仅涉及效应量，这对于评估降压药的有效性可能没有意义。  排名结果    表2显示，右美托咪定在疼痛、术中出血、术中芬太尼给药方面排名靠前，在手术时间方面排名第二。尽管右美托咪定在术后恶心方面排名第一，术中低血压方面排名第二，但各受试药物之间在术中低血压和术后恶心方面没有统计学显著差异。可乐定在手术时间方面排名第一。硝酸甘油在术中出血和术中芬太尼给药方面排名第二，但未对低血压或术后疼痛进行评估。  检测发表偏倚    在所有6个比较调整的漏斗图中（图3），具有相同符号的散点图在视觉上是对称的，这意味着手术时间、术中芬太尼给药、术中出血、术后疼痛、低血压和恶心呕吐的发表偏倚相对较低。漏斗图不对称性的线性回归测试也显示没有显著的发表偏倚（P> 0.05）。  讨论先前的荟萃分析已经证明了几种降压药在减少术中出血和改善鼻腔手术期间的手术视野方面的功效，尤其是在内窥镜手术时。然而，这些研究的局限性阻碍了它们的临床相关性。因为它们由传统的成对荟萃分析组成，只能比较两种治疗方法，无法评估多种治疗方法或提供其有效性的排名。这使得临床医生很难在之前的荟萃分析中证明有效的几种治疗方法中选择最佳治疗方法。 NMA是一种新颖的分析方法，可以同时比较多种干预措施。它还允许通过使用直接和间接数据以及来自不同维度的证据组合，对以前未直接比较的治疗方法进行定量比较。本研究利用NMA来解决之前鼻部手术荟萃分析的局限性。具体而言，我们使用NMA进行了系统性回顾，根据术中和术后发病率终点对用于诱发术中低血压的六种药物的影响进行排名。 尽管阿片类药物，尤其是瑞芬太尼，没有直接的拟交感神经作用并且不影响血管舒张，但他们通过有效降低心率、心输出量和血压来减少手术失血量，而无需其他降压药。根据最近的报告，本试验定义了六个干预组（安慰剂、可乐定、右美托咪定、β受体阻滞剂、硝酸甘油和阿片类药物），并为NMA构建了治疗网络。所有研究的药物都显示出减少术中出血的有益效果，但只有右美托咪定对所有其他检查结果（手术时间、术中芬太尼给药和术后疼痛）具有积极影响，并且与安慰剂相比，除手术时间外的所有结果均排名最高。可乐定对减少手术时间的效果最大，但它没有显著减少术中芬太尼给药或术后疼痛。尽管所评估的降压药均未与严重的低血压或恶心/呕吐等明显不良反应相关，但右美托咪定获得了最佳结果。 右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，可通过降低血压来减少术中出血，从而实现血流动力学稳定。此外，右美托咪定在不抑制呼吸反应的情况下发挥镇静和镇痛作用。通过改善手术区域视野，控制术中出血有助于手术成功。当发生术中出血时，外科医生必须暂停手术以控制出血以恢复手术视野，从而增加手术时间。这解释了我们研究中术中出血和手术时间之间的关系以及右美托咪定减少两者的能力。 与鼻部手术相关的压力会刺激交感神经系统。阿片类药物已被用于防止交感神经刺激并在手术期间提供血流动力学稳定性。然而，一些研究表明，阿片类药物还可以减少术中出血并提供清晰的手术视野，而其他研究则报道了恶心/呕吐、呼吸抑制、瘙痒、窦性心动过缓和低血压等副作用[7]。 右美托咪定可减轻应激反应并在手术期间提供相对稳定的血流动力学。我们的研究发现，右美托咪定组的芬太尼给药量显著低于安慰剂组。这些结果证明了右美托咪定具有效抑制交感神经兴奋和镇痛作用。 与鼻部手术相关的术后疼痛会显著影响患者的康复，并且需要早期积极的管理。手术创伤本身会刺激伤害感受器，引起术后疼痛，同时也诱导免疫细胞和非神经元细胞释放炎症介质，导致外周致敏，而部分外周伤害性刺激可能直接引起中枢致敏。右美托咪定通过作用于蓝斑和脊髓内的α2受体来抑制炎症细胞因子的释放增加并表现出镇痛作用。这些作用抑制外周和中枢敏化，从而减轻术后疼痛。本研究中，右美托咪定显著减轻了术后疼痛，但阿片类药物没有，这可能是因为痛觉过敏是阿片类药物的副作用之一。因此，总体结果表明右美托咪定为全身麻醉下的患者提供了足够的辅助作用。 恶心/呕吐和低血压是降压药常见的不良反应。本研究中，治疗组与对照组围手术期不良反应发生率无统计学差异。先前的研究表明，右美托咪定的缓慢负荷剂量（10分钟内1μg/kg并以0.3-0.7μg/kg/h连续输注）可以减少不良反应的发生。本NMA中包括的研究采用的安全给药方案解释了不良反应发生率没有显著差异的原因。 本研究结果表明，在接受鼻部手术的患者中使用右美托咪定可以改善手术结果，而不会产生严重的副作用。与评估的其他降压药相比，右美托咪定在控制术后疼痛和血压方面表现出相似或更好的效果。 然而，应该指出的是，一些纳入的研究招募了少量患者或仅基于间接证据进行了比较。作者亦无法控制给药方案。此外，虽然通过NMA获得更大的样本量可以提高可靠性并可能在临床上有用，但NMA作为一种仅评估可计算和数值信息的统计方法存在局限性。特别是，不可预测和难以量化的变量，例如与外科医生相关的因素或每家医院的系统，都会影响结果。因此，本研究的结果，即右美托咪定在术中出血方面显示出良好的结果，而可乐定在手术时间方面显示出良好的结果，这可能受到不可预测变量的影响。因此，在解释这些临床结果时应该谨慎。       结论本NMA结果表明，全身使用右美托咪定可以减轻手术相关的疼痛，而不会产生恶心/呕吐和显著低血压等不良反应，因此可能会减少术后镇痛药的需求。然而，在手术前，临床医生必须告知患者术中使用降压药的情况。头头是道的点评：术中通过控制性降压减少术野出血，提高更加清晰的手术条件，不单单是鼻部手术的需求，也是众多手术的需求。控制性降压是指在某些情况下，为了降低血管张力、便于手术、或减少术野渗血以方便手术操作、减少失血量或控制血压过度升高、防止发生心血管并发症，麻醉期间需要利用药物和（或）麻醉技术使动脉血压降低并控制在一定的水平。一般认为术前血压正常的患者，控制性降压时收缩压不低于80mmHg，或平均动脉压在50~65之间，或以降低基础血压的30%为标准，并根据手术野渗血等情况进行适当的调节。虽然控制性降压可以为手术创造良好的条件，但也应注意其适应症和禁忌症。应该意识到控制性降压所致血压降低，会导致重要脏器（脑、心、肾）的血供减少，有缺氧和功能障碍的危险。在控制性降压的过程中加强监测，维持正常的血管内容量，维持重要脏器的阻滞灌注和氧供，维持合适的尿量。可以利用麻醉药物、体位、血管活性药等来达到控制性降压的目的，这篇文章中所列药物都可达到控制性降压的目的，每个药物都有自身的优点，也有一定的不足，结合自身临床实践，对于控制性降压需要麻醉与血管活性药的配合，在维持必要的麻醉深度的同时复合使用血管活性药才能取得更好的效果，并能减少并发症的发生率。荟萃分析的数据显示右美托嘧啶似乎更有优势，但正如文章最后所述，荟萃分析的结果也需要辩证的对待，结合自身临床实际及患者的具体情况，采用个性化的控制性降压策略及降压的幅度，以期保证临床需要的同时尽可能地降低并发症的发生。编译：索璐璐审校、点评：蒋珏原文链接：Kim DH, Lee J, Kim SW, Hwang SH. The Efficacy of HypotensiveAgents on Intraoperative Bleeding and Recovery Following General Anesthesia forNasal Surgery: A Network Meta-Analysis. Clin Exp Otorhinolaryngol. 2021May;14(2):200-209. doi: 10.21053/ceo.2020.00584. Epub 2020 Aug 28. PMID:32847341; PMCID: PMC8111392.